氟唑菌酰胺及其关键中间体的合成方法述评 | 研发生产 | 文章中心 | 农药资讯网-凯发真人

       氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）是德国巴斯夫公司开发的琥珀酸脱氢酶抑制剂（sdhi）类杀菌剂，也是巴斯夫重点打造产品之一。氟唑菌酰胺cas登录号为907204-31-3，2011年率先在英国取得登记，2012年上市，商品名为xemium，现已在美国和中国等超40个国家登记、上市，可用于谷物和蔬菜等多种作物，防治褐斑病和灰霉病等20多种病害。氟唑菌酰胺自上市来销售额一路攀升，2015年超越啶酰菌胺成为sdhi类杀菌剂首席产品，2020年销售额达5.33亿美元，预计年销售峰值将达6.00亿欧元。

       氟唑菌酰胺化合物专利2026年到期，国内研究多集中其复配。近年来氟唑菌酰胺合成路线的改进研究较多，本文对氟唑菌酰胺的合成方法进行了梳理述评，以期提供相关启发和帮助。

1  氟唑菌酰胺的合成路线

       氟唑菌酰胺的合成路线较多，根据和3',4',5'-三氟-2-氨基联苯(tfba)反应物料的不同，可分为3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯(dfpc)路线、3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯（edfpc）路线、3-(二氟甲基)-1-甲基-4-溴吡唑（bdfp）路线、2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮（tcdfp）路线、5-(2,2-二氟乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(dfdo)路线及其他路线。

1.1  3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯（dfpc）路线

       dfpc法合成氟唑菌酰胺的路线图见图1。刘安昌等以三乙胺为缚酸剂，用未经精制的tfba与dfpc在甲苯中回流反应5 h得氟唑菌酰胺，归一含量95.2%，收率82.3%。王刚等以三乙胺为缚酸剂，tfba与过量的dfpc在二氯甲烷中室温搅拌得氟唑菌酰胺，归一含量95.2%，收率41.7%。rack等以吡啶为缚酸剂，将tfba的甲苯溶液和过量的吡啶加热至55℃，滴加等摩尔量dfpc的甲苯溶液，反应结束后升至70℃，依次用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥后经柱层析得到氟唑菌酰胺，收率93%，jasch等用同样的方法得到氟唑菌酰胺的收率为92%。zhang等以吡啶为缚酸剂，四氢呋喃为溶剂，氟唑菌酰胺收率为83%。

图1  dfpc法合成氟唑菌酰胺的路线图

       dfpc路线合成氟唑菌酰胺通常需要使用过量的吡啶、三乙胺等缚酸剂，生成的吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐等物料需要大量的液碱中和，废水量大；然后精馏回收无水吡啶、无水三乙胺的能耗大。尹凯等不使用缚酸剂，将tfba的甲苯溶液加热至45℃后滴加dfpc，然后升温至70℃反应。保温反应结束后经后处理得氟唑菌酰胺，外标法分析含量99%以上，收率90.5%。reichert等在负压下向dfpc的甲苯溶液滴加tfba的甲苯溶液，85℃保温反应1 h得氟唑菌酰胺，收率高达92%。不使用缚酸剂可以减少“三废”产生，适用于工业化生产。

1.2  3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯（edfpc）路线

       edfpc法合成氟唑菌酰胺的路线图见图2。braun将edfpc和1.1倍摩尔量的tfba在干燥的反应瓶中混合（无溶剂），搅拌下滴加1.5倍摩尔量三甲基铝的甲苯溶液，90℃反应3 h，柱层析得氟唑菌酰胺，收率77%。britton等采用连续流合成方法，以edfpc为原料，与1.33倍摩尔量的tfba在3.33倍摩尔量的二(三甲基硅基)氨基锂（lihmds）作用下生成氟唑菌酰胺，收率96%，但存在着原材料价格过高等问题。

图2  edfpc法合成氟唑菌酰胺的路线图

       近年来，kurihara等将edfpc和tfba加入到n-甲基吡咯烷酮（nmp）中，再加入乙醇钠，80℃反应2 h得氟唑菌酰胺，收率92.3%，纯度为97.7%。该方法直接使用edfpc与tfba生成氟唑菌酰胺，省去了水解、酰氯化反应步骤，收率高且“三废”量小。然而，之前moradi等用甲苯和nmp为溶剂，碱用30%甲醇钠的乙醇溶液，edfpc和tfba在70℃反应3 h，边反应边减压采出甲醇、乙醇和甲苯的共沸物，最后用gc-ms分析反应物中氟唑菌酰胺的纯度为39%，可能效果不好没有后处理，但同样操作用于联苯吡菌胺的合成，收率86.1%，纯度94.2%，并得到黄晓瑛等的推荐。另一方面，该方法报道已有时日，但国内外企业使用的方法都是生产3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸，而不是生产3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，因此，该方法需要进一步验证和优化。

1.3  3-(二氟甲基)-1-甲基-4-溴吡唑（bdfp）路线

       zierke等以pd(phcn)₂cl₂为催化剂、2,2-二甲基-1,3-双(二苯基膦基)丙烷为配体，二氮杂双环十一碳烯为缚酸剂（dbu），bdfp、tfba和co在dmf中反应20 h（150℃、1 mpa）制备氟唑菌酰胺，收率为81%，见图3。

图3  bdfp法合成氟唑菌酰胺的路线图

       该方法使用的bdfp较3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸合成工艺简单，只需要以二氟乙酰氯为原料，经3步反应得到。然而，bdfp路线存在反应时间长、钯催化剂使用量大、生产成本高等缺点，难以工业化生产。

1.4  2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮（tcdfp）路线

       schmitt等以1,1,3,3-四甲基胍（tmg）为有机碱催化剂，tcdfp与tfba在甲苯中室温反应16 h得氟唑菌酰胺，见图4。

图4  tcdfp法合成氟唑菌酰胺的路线图

       此方法规避了使用3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸，tcdfp可由1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮为原料，经4步反应得到。但由于3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸是多种杀菌剂的中间体，具有规模优势，成本更低，该方法并不具有优势。

1.5  5-(2,2-二氟乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮（dfdo）路线

       刘胜学等以dfdo与tfba在甲苯中回流分水5 h得酰胺化合物，再依次与原甲酸三乙酯（teof）在乙酸酐中反应、与甲基肼在乙醇中反应得氟唑菌酰胺，总收率63.8%，见图5。

图5  dfdo法合成氟唑菌酰胺的路线图

       此方法不需使用3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸，但将价格更高的tfba过早引入反应路线，增加了tfba的消耗，从而提高了原材料成本，难以工业化生产。

1.6  其他方法

       程彦霓等以3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸为原料，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（edci）等缩合剂和4-二甲基氨基吡啶（dmap）的作用下，与2-碘苯胺缩合得3-二氟甲基-n-(2-碘苯基)-1-甲基-1-吡唑-4-酰胺，然后在四(三苯基膦)钯等钯金属催化剂的作用下与3,4,5-三氟苯硼酸在四氢呋喃中经suzuki偶联反应生成氟唑菌酰胺，总收率74.5%，见图6。

图6  先缩合后偶联法合成氟唑菌酰胺的路线图

       此方法使用的2-碘苯胺价格较高、钯催化剂用量大，原材料成本高，且中间体及产物都需要柱层析的方法纯化，难以工业化生产。

2  中间体3′,4′,5′-三氟-2-氨基联苯（tfba）的合成方法

       氟唑菌酰胺合成的关键中间体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸和tfba。3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺（isopyrazam）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、联苯吡菌胺（bixafen）、氟唑环菌胺（sedaxane）、苯并烯氟菌唑（benzobindiflupyr）等sdhi类杀菌剂的通用中间体，近年来成鸿静和黄晓瑛等都报道了3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成研究进展。国内外对另一中间体tfba的研究也较多，关键在于联苯结构的构建。根据构建方法的区别，tfba的合成路线大致可分为suzuki偶联反应路线、negishi偶联反应路线、gomberg−bachmann偶联反应路线、diels-alder环合反应路线及其他合成路线。

2.1  suzuki偶联反应路线

       suzuki偶联反应路线一般以3,4,5-三氟溴苯为原料，与镁经格氏反应生成3,4,5-三氟苯溴化镁，继续与硼酸酯反应、水解得到3,4,5-三氟苯硼酸。3,4,5-三氟苯硼酸可以与2-氯硝基苯经suzuki偶联反应合成3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，然后催化加氢得tfba，也可以和2-溴(氯、碘)苯胺经suzuki偶联反应合成tfba。suzuki偶联反应需要用到昂贵的钯催化剂，为了降低原材料成本，开发廉价、高效的配体以提升催化剂的效率、减少催化剂的用量是国内外的研究重点。至于不使用贵金属或过渡金属就能达到较好的效果，只有刘玉超等的报道。

2.1.1  3,4,5-三氟苯硼酸与2-氯硝基苯偶联后催化加氢反应

       胡南开展了tfba的小试和中试研究：以三苯基膦氯化钯为催化剂，碱选择氢氧化钠，四氢呋喃和水为溶剂体系，2-氯硝基苯与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，经异丁醇重结晶后（收率95%），以甲苯为溶剂，用3%钯/碳催化加氢得tfba，总收率90.3%。张昉等将2-氯硝基苯、1.2倍摩尔量的3,4,5-三氟苯硼酸、碳酸钾、钯/石墨催化剂和乙二醇混合后在微波反应器中进行反应，再经纯化处理获得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率76%～85%。xu等选择碳酸钾为碱，甲苯-四氢呋喃-水为溶剂体系，以antphos为配体，与乙酸钯配位所得催化剂（摩尔量0.0054%）用于2-氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸反应，110℃搅拌反应6 h，几乎定量反应得到3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯。尹凯等以二(乙酰丙酮)钯为催化剂，碱选择碳酸钾，甲苯和水为溶剂体系，2-氯硝基苯与过量的3,4,5-三氟苯硼酸在85℃反应3 h得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯（收率91.1%），然后以甲醇为溶剂，用铈改性负载型镍基催化剂催化加氢得tfba，总收率89.3%。li等以四苯基膦钯为催化剂，添加配体三环己基膦四氟硼酸盐，碱选择氢氧化钠，四丁基溴化铵为相转移催化剂，甲苯和水为溶剂体系，2-氯硝基苯与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，经异丁醇重结晶后（收率91%），钯碳催化加氢得tfba，总收率89.2%，罗爱香等综合前者方法合成tfba，效果相当。周勇等以1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁为配体，与乙酸钯、氯化钯和双乙酰丙酮钯配位所得催化剂（摩尔量0.005%）用于2-氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸反应，90℃搅拌反应2 h，3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的收率为98%～98.5%。王言智等以3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯为原料，使用pd/c作为催化剂，加入davephos、ruphos、dppf等配体，在缚酸剂作用下经偶联反应得3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，然后直接通入氢气，实现一锅法得到3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，收率88.3%～96.9%。schaub等以ptbucy₂为配体，与乙酸钯配位所得催化剂（摩尔量0.005%，pd∶l=1∶4）用于2-氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸反应，100℃反应3 h，3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的收率91%。该方法的反应路线见图7。

图7  suzuki偶联-催化加氢法合成tfba的路线图

       该路线得到的中间体3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯易纯化，纯化后加氢得到的3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯纯度高，可直接用于氟唑菌酰胺的合成，是目前文献报道最多的路线，各步骤研究充分、合成方法成熟，已经应用于工业化生产。当然，该路线仍然存在一些问题，例如3,4,5-三氟苯硼酸的合成收率不高，“三废”量大；偶联反应使用均相催化剂的成本仍然较高。zhang等用还原氧化石墨烯负载钯纳米粒子作催化剂，并用微波辅助，2-氯硝基苯与3,4,5-三氟苯硼酸在100℃下反应1.5 h，3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的收率为89.7%，但该方法达不到工业化要求。

2.1.2  3,4,5-三氟苯硼酸与2-溴(氯、碘)苯胺偶联反应

       孙娜波等以四(三苯基膦)钯为催化剂，碱选择碳酸铯，甲苯-乙醇-水为溶剂体系，2-溴苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸在100℃下反应5 h得tfba，产物经柱层析纯化后收率为81%。余彩虹以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，碱选择碳酸钾，甲苯和水为溶剂体系，2-溴苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应6 h得tfba，产物经正己烷/四氢呋喃混合液重结晶后收率为72.1%。maleckis等以三苯基膦氯化钯为催化剂，碱选择碳酸钾，二氧六环和水为溶剂体系，2-溴苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸在70℃下反应3 h得tfba，经柱层析纯化后收率84%。britton等以四(三苯基膦)钯为催化剂，碱选择碳酸钾，四氢呋喃和水为溶剂体系，2-溴苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸在70℃下反应16 h得tfba，收率92%。王刚等以[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为催化剂，碱选择碳酸铯，二氧六环和水为溶剂体系，2-碘苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸回流反应3 h得tfba，经柱层析纯化后收率86%。zhen等将xphos与二氯化钯配位后作催化剂，碱选择磷酸钾，异丙醇和水为溶剂体系，2-氯苯胺与过量的3,4,5-三氟苯硼酸在100℃下反应16 h得tfba，经柱层析纯化后收率为93%。wang等用n-[3-(三甲氧基甲硅烷基)-丙基]乙二胺（kh792）对陶瓷膜表面进行处理后负载纳米pd，用于催化2-溴苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸的偶联反应，在乙醇中经60℃反应12 h得tfba，收率78%。该方法的反应路线见图8。

图8  suzuki偶联法（1）直接合成tfba的路线图

       该路线直接用2-溴(氯、碘)苯胺与3,4,5-三氟苯硼酸偶联，缩短了反应路线，可以提升3,4,5-三氟溴苯的利用率。然而，在与3,4,5-三氟苯硼酸偶联反应过程中，卤代苯胺的反应活性低于卤代硝基苯，催化剂的量需要更多，且3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯的纯化效率低于3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯、催化加氢的收率很高，综合比较，该路线的效率不及2.1.1反应路线。

2.1.3  3,4,5-三氟溴苯与2-氨基苯硼酸偶联反应

       fayssal、vincent等报道了卡利芳烃负载钯nhc催化剂用于3,4,5-三氟溴苯与2-氨基苯硼酸的偶联反应，催化剂用量0.2%（摩尔比），碱选择磷酸钾，乙醇为溶剂，80℃反应2 h，tfba的收率为94%，见图9。

图9  suzuki偶联法（2）直接合成tfba的路线图

       该路线收率高，且使用2-氨基苯硼酸与3,4,5-三氟溴苯反应，提高了3,4,5-三氟溴苯的利用率，可以减少含氟“三废”的产生，但催化剂结构复杂，用量较大。贾永林等以乙酰苯胺为起始原料，经与三溴化硼反应生成2-乙酰胺基苯硼酸，再与3,4,5-三氟溴苯通过镍催化剂偶联反应得到n-(3',4',5'-三氟[1,1'-联苯]-2-基)乙酰胺，最后经酸或碱水解反应得到tfba，总收率68.1%，其中偶联反应收率91%。目前，该路线的2-氨基苯硼酸不易得，催化偶联催化剂相关报道较少，还有进一步研究空间。

2.1.4  3,4,5-三氟苯硼酸与2-氯苯腈偶联反应

       卢纹豪以3,4,5-三氟溴苯为原料，制备成3,4,5-三氟苯硼酸后在pdcl₂催化下与2-氯苯腈进行suzuki偶联反应，产物经水解、hoffman降解得到目标产物tfba，总收率为49%。李振华等对suzuki偶联、hoffman降解等反应进一步优化，总收率提升至60%～65%，见图10。该路线是在kumada偶联路线收率不佳的基础上改良而来，tfba的总收率明显提升，但没必要再用2-氯苯腈为原料，增加反应步骤。

图10  suzuki偶联-氧化法合成tfba的路线图

2.2  negishi偶联反应路线

       zierke等以3,4,5-三氟溴苯为原料，与镁反应生成格氏试剂后再与氯化锌反应生成3,4,5-三氟苯基溴化锌，在(1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(ⅱ)催化下与1-苯基亚甲基氨基-2-氯苯发生negishi偶联反应，产物水解得tfba，总收率为92%，其中1-苯基亚甲基氨基-2-氯苯由2-氯苯胺与苯甲醛在乙醇中回流8 h缩合而得。若2-氯苯胺的氨基不保护，直接参与negishi偶联反应得tfba的收率为65%；使用2-溴苯胺，收率则为55%，见图11。

图11  negishi偶联法合成tfba的路线图

       该路线不需要合成3,4,5-三氟苯硼酸，具有收率高等优点，但催化剂使用量大，成本高，难以工业化生产。针对催化剂价格昂贵的问题，曾原等将催化剂替换为ni(pcy)₂cl₂[二(三环己基膦)氯化镍]，tfba的收率为90%，原材料成本大幅降低，使该路线具备了一定的优势。

2.3  gomberg−bachmann偶联反应路线

       jasch和heinrich等以3,4,5-三氟苯肼为苯胺选择性芳基化的自由基源，5倍量的二氧化锰为氧化剂，室温下在乙腈中与20倍量的苯胺发生gomberg-bachmann偶联反应得到tfba，收率为59%。邹建平等以酞菁锰为催化剂，苯胺的投料量降至10倍摩尔量，30℃下在甲苯中反应，柱层析得tfba，收率提高至71%，见图12。

图12  gomberg−bachmann偶联法合成tfba的路线图

       该路线反应条件温和，不需使用贵金属催化剂，但反应物3,4,5-三氟苯肼不易得，另一反应物苯胺需要大大过量，回收能耗高。另外，副产物3′,4′,5′-三氟-4-氨基联苯的产生难以避免，副产物与产物物性相近、分离困难，难以达到工业化生产要求。

2.4  kumada偶联反应路线

       卢纹豪采用3,4,5-三氟溴苯制备格氏试剂，选取mncl₂为催化剂，全程以thf为溶剂，与邻氯苯腈经kumada偶联合成3′,4′,5′-三氟-2-氰基联苯，后经水解、hoffman降解得到tfba，总收率为34.6%，见图13。

图13  kumada偶联法合成tfba的路线图

       该方法未使用昂贵的催化剂，但kumada偶联步骤收率太低，导致整个路线收率偏低，原材料成本过高，没有工业化价值。

2.5  diels-alder环合反应路线

       korte等报道了一条diels-alder环合反应路线：以3,4,5-三氟溴苯为原料，与正丁基锂、甲酸乙酯在-78℃下反应生成3,4,5-三氟苯甲醛，再经herry反应、diels-alder环合反应、溴代、消去氧化等5步反应得到tfba的前一步中间体3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，合成路线见图14。

图14  diels-alder环合法合成tfba的路线图

       该路线只合成到3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，还需催化加氢才到tfba。虽然该路线避免了使用昂贵的钯催化剂，但总收率只有28.9%，且原材料使用种类多，操作繁琐，“三废”较多，不适合工业化生产。赵东江等以1-硝基-2-(3,4,5-三氟苯基)乙烯和1,3-丁二烯为原料，在金属氧化物和阻聚剂的存在下反应得到3′,4′,5′-三氟-2-硝基联苯，产品纯度可达到98%以上，收率可达到91%以上。经过改进后的diels-alder环合反应路线减少了2步反应，且收率大幅提高，但原料1-硝基-2-(3,4,5-三氟苯基)乙烯不易得，且需使用大量的金属氧化物，难以工业化生产。

2.6  其他反应路线

       张照军等先将邻硝基苯甲酸与氢氧化钾成盐，然后在乙酰丙酮钯、碘化亚铜等催化剂的存在下与3,4,5-三氟溴苯发生脱羧偶联反应、与醇类溶剂发生氢转移反应，一锅法得tfba，收率高达96%，见图15。

图15  脱羧偶联法合成tfba的路线图

       该路线不需要格氏、催化加氢等危险反应，具有反应步骤少、收率高等优点，然而，脱羧偶联反应所用催化体系复杂、催化剂用量较大，反应条件苛刻（氮气保护下，190℃反应22 h），后处理复杂，生产成本优势并不明显。

3  结语与展望

       通过对氟唑菌酰胺及其中间体tfba的合成方法比对，结论为：对于氟唑菌酰胺的合成，优选dfpc路线，采用尹凯等的不加缚酸剂方法可以降低原材料成本、减少“三废”产生，节约能耗，生产成本具有明显优势；tfba的合成优选3,4,5-三氟苯硼酸与2-氯硝基苯suzuki偶联反应、催化加氢路线，该路线研究很充分，工业化技术成熟。另外，negishi偶联反应路线具有3,4,5-三氟溴苯利用率高、“三废”量小等优点，可以进一步研究。氟唑菌酰胺的化合物专利将于2026年2月15日到期，国内多家企业对其开展了产业化布局，市场竞争将会非常激烈，氟唑菌酰胺及其中间体的合成研究会更加深入，未来氟唑菌酰胺的市场必将属于技术领先的企业。