多种农药因环境代谢物问题在欧盟使用受限
2023年2月，法国食品、环境及职业卫生安全局（anses）宣布由于除草剂精异丙甲草胺（s-metolachlor）的代谢物在地下水中检出超标且相关健康毒理数据存疑，因此计划禁止精异丙甲草胺在法国的主要使用用途。
同样也因为环境代谢物在地下水中检出超标，丹麦环境保护局（danish epa）宣布该国将于2023年3月开始单方面禁用氰霜唑（cyazofamid）这一杀菌剂。
（图片来源：anses）
除此之外，随着欧盟在2021年更新了《欧盟地下水农药相关代谢物评估指南》，并于2023年正式在修订的欧盟clp法规（注1）中新增了pmt（注2）和vpvm（注3）两种危害类别，所以在欧盟地下水中高检出的灭草松（bentazone）、精甲霜灵（metalaxyl-m）等有效成分及其代谢物也需要引起足够的重视。
为什么要关注农药环境代谢物
农药在使用过程中会在不同环境介质里发生降解或代谢为环境代谢物，这些环境代谢物一方面由于结构改变引起理化性质的变化，导致其相比于母体在土壤中往往更易迁移进入地下饮用水源；另一方面环境代谢物的结构变化也有可能改变母体原有的毒理学特性，甚至形成更具有危害性的物质（如脱硫丙硫菌唑）。
正因为和母体有效成分相比，环境代谢物既存在更显著的人体暴露可能性，又在危害评估中具有更大的不确定性，所以在欧盟、美国和中国农药登记过程中均需要对其进行系统风险评估，同时，欧美国家也会在农药上市后定期对个别易迁移的农药品种开展相应的环境监测。
农药环境代谢物(以精异丙甲草胺为例)的健康风险评估
1 欧盟相关环境代谢物的识别
以欧盟精异丙甲草胺环境代谢物的健康风险评估为例，根据最新的欧盟再评审报告和地下水相关代谢物评估指南，首先需要识别有效成分精异丙甲草胺在环境归趋试验中的主要代谢物，然后再基于有效成分和代谢物的环境归趋数据（如koc、dt50等）通过环境暴露模型来预测它们在地下水中的环境浓度（predicted environmental concentration in groundwater, pecgw）。
若环境代谢物的pecgw未超过0.1μg/l，则满足《欧盟水框架指令》的限量要求，不需要再对代谢物开展额外的健康毒理试验。但若不满足要求，则需要再对代谢物进行如下3个步骤的危害评估来明确相关性。
步骤1：对环境代谢物进行农药活性评估，以明确代谢物相比于有效成分是否具有更低的农药活性。
步骤2：对环境代谢物进行遗传毒性评估，以明确代谢物是否不具有遗传毒性。
步骤3：对环境代谢物进行一般毒性评估，以明确代谢物是否不具有致癌性、生殖发育毒性等显著毒性效应。
若环境代谢物未触发上述3项中的任意1项，即视为非相关代谢物，则可以采用毒理学关注阈值（ttc）等方法来设定更高的地下水限量要求，并做进一步的风险评估。
若环境代谢物触发了上述3项中的任意1项，即视为相关代谢物，若发现地下水中的实际含量超过0.1μg/l，那么将有可能导致对应有效成分在欧盟层面或成员国层面的禁限用。
2 精异丙甲草胺的环境代谢物健康风险存疑
由于精异丙甲草胺在土壤好氧/厌氧代谢和田间消散试验中均发现多个环境主要代谢物，在田间蒸发（lysimeter）以及渗滤（leaching）试验中也发现部分主要代谢物的地下水浓度大于0.1μg/l，地下水风险评估的结果同时显示包括anses所关注的esa、oxa和noa在内多个代谢物浓度均超过0.1μg/l的限量要求，最后在后续进行的欧盟地下水监测研究也基本支持了这些试验结果。
图1 精异丙甲草胺在土壤中的降解路径
（图片来源：欧盟再评审评估报告）
那么，这些被识别到的地下水超标环境主要代谢物是否具有健康风险呢？
目前，这也是精异丙甲草胺欧盟再评审报告中最具争议之处。
（1）遗传毒性数据尚未有定论
根据欧盟地下水相关代谢物危害评估步骤2的内容，需要采用3组经典的体外遗传毒性试验（注4）来明确代谢物的遗传毒性，但efsa认为，部分代谢物的遗传毒性数据由于存在缺陷导致不能得出可靠结论，同时部分代谢物并没有充分研究非整体毒性（aneugenicity）。
最终，由于遗传毒剂理论上无毒性阈值，efsa认为，在尚未明确这些代谢物的遗传毒性情况下不能得出它们的参考剂量（如adi/pde等），即把它们被判定为相关代谢物，所以必须符合0.1μg/l的限量要求。
（2）致癌性危害分类的改变
尽管在精异丙甲草胺的登记数据资料包中已表明大鼠中的肝肿瘤不具有人体相关性，然而根据一些人类流行病学调查发现，外消旋体异丙甲草胺与肝癌的发生可能存在一定的关联性，该关联性并非是精异丙甲草胺致癌的直接证据，但欧盟风险评估委员会（rac）仍将精异丙甲草胺归为2类致癌物。
精异丙甲草胺这一致癌性危害分类的改变间接影响了其代谢物的评估，如代谢物oxa虽然通过了欧盟地下水相关代谢物危害评估步骤1（农药活性评估）和步骤2（遗传毒性评估），但在步骤3中该代谢物交叉参照了精异丙甲草胺，而精异丙甲草胺已有2类致癌物分类，在此情况下考虑到没有额外的数据，最终oxa等代谢物仍被判定为相关代谢物，所以也必须符合0.1μg/l的限量要求。
（3）精异丙甲草胺的环境代谢物引争议
综上分析，虽然农药环境代谢物的健康风险需要引起关注，但是对于精异丙甲草胺来说，在尚未给出新的毒理数据和阐明致癌性因果关系之前，目前欧盟评审机构的结论和anses的禁用决定可见是较为武断的，以至在2023年4月初法国农业部长也出面并公开表示：“希望有关部门能够在保障法国粮食主权的基础上重新考虑精异丙甲草胺这一关键除草剂的禁用决定。”
（4）对农药环境代谢物进行风险管理所面临的挑战
由于农药在释放进入环境后所形成的代谢物具有显著的暴露量和较大的不确定性，农药环境代谢物已成为全球农药安全管理的重难点。
一方面对环境代谢物的风险评估需要明确它们的识别策略与毒理学关注重点，并针对大量缺乏数据的环境代谢物综合运用qsar、交叉参照、ttc等非测试方法来简化毒理学评估内容；另一方面对于环境代谢物的监管也需要依赖于风险管理，目前欧盟已借鉴医药监管中药物警戎（pharmacovigilance）的概念，形成了农药警戎（phytopharmacovigilance）来监测农药上市使用后对人类和生态环境引起的不良事件，而在这其中对地下水中农药及代谢物的监测则是重点。
总体而言，对于农药环境代谢物的监管应充分考虑科学性，并根据实际的农业操作来设定合理的风险降低措施。
注1：欧盟clp法规最新修订：
https://www.reach24h.com/chemical/industry-news/eu-clp-chemical
注2：持久性、可迁移性和毒性（persistent, mobile and toxic, pmt）物质，通常而言迁移性越大的物质越容易进入地下水体引起污染。
注3：高持久性和高迁移性（very persistent and very mobile, vpvm）物质。
注4：指ames试验（oecd tg 471）、体外哺乳动物细胞基因突变试验（如oecd tg 476, 490等）和体外哺乳动物细胞染色体损伤试验（如oecd tg 473, 487等）。
非整倍体毒性 aneugenicity：
非整倍体毒性属于染色体损伤的一种，其与致染色体断裂性（clastogenicity）互为对应。
致染色体断裂性是指遗传毒性物质通过攻击dna导致染色体结构性改变，而非整倍体毒性则是指遗传毒性物质在细胞分裂中引起染色体数量上的改变。
非整体毒剂主要通过影响有丝分裂/减数分裂中所参与的蛋白间接造成染色体的异常脱离，从而形成非整倍体细胞。典型非整体毒剂如紫杉醇，其通过干扰细胞骨架的正常功能来影响细胞分裂进而产生非整倍体毒性。
随着2021年相关指南的发布，目前非整倍体毒性也已成为欧盟农药中有效成分、杂质和代谢物关注的重点。
图2 clastogenicity和aneugenicity两种不同作用机理的微核形成
（图片来源：mika yamamoto, 2014）
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